阿爾茨海默病(AD)與發(fā)病現(xiàn)狀

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種常見于老年人的神經(jīng)退行性疾病，其主要病理變化是大腦皮質(zhì)彌散性變小、神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)細(xì)胞間大量老年斑形成等，以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶功能減退為其主要臨床癥狀。

阿爾茨海默病和血管性癡呆同屬于常見的老年癡呆。血管性癡呆是老年性癡呆的先兆，是腦血管疾病導(dǎo)致腦功能下降的結(jié)果；阿爾茨海默病是一種進(jìn)行性、不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)退行性疾病，約占所有癡呆病例的60%-80%。

根據(jù)2023年版世界阿爾茨海默病報(bào)告，全球癡呆患者約5500萬(wàn)人，2050年預(yù)計(jì)將達(dá)到1.39億人；其中，約60%-70%為阿爾茨海默病患者。目前中國(guó)60歲以上癡呆癥患者約為1507萬(wàn)人，占全球癡呆患者約27%，其中阿爾茲海默病患者約為983萬(wàn)人，是老年癡呆的最主要形式。

阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的主要假說(shuō)

AD發(fā)病機(jī)理尚不明確，通常認(rèn)為是老化、遺傳和環(huán)境多種因素的共同結(jié)果。目前主流假說(shuō)有β淀粉樣蛋白(Amyloid β protein, Aβ)假說(shuō)和Tau蛋白假說(shuō)。

Aβ假說(shuō)：該假說(shuō)認(rèn)為Aβ多肽在神經(jīng)元之間的過(guò)度積累造成了老年斑的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷或死亡。Aβ多肽片段是由APP(amyloid precursor protein, APP)蛋白經(jīng)剪切而來(lái)。APP主要有三種亞型：APP695、APP751和APP770，其中，APP695是廣泛表達(dá)于神經(jīng)元中的跨膜蛋白。該蛋白在經(jīng)過(guò)α/β及γ分泌酶(secretase)的兩次切割后會(huì)釋放出不同的蛋白片段。其中β、γ兩種分泌酶介導(dǎo)生成的Aβ片段具有聚集沉淀能力，可在細(xì)胞外形成淀粉樣的蛋白斑塊，是AD疾病研究領(lǐng)域中“β淀粉樣蛋白假說(shuō)"的核心組分（圖1）。

圖1：不同分泌酶的APP剪切位點(diǎn)。α和γ分泌酶介導(dǎo)的切割是APP主要的剪切方式，產(chǎn)生水溶性產(chǎn)物(SAPP-α、C83和P3)。由β和γ分泌酶介導(dǎo)的切割（淀粉樣蛋白途徑）產(chǎn)生37至43個(gè)氨基酸的Aβ肽片段。

Aβ片段肽長(zhǎng)度最長(zhǎng)為43個(gè)殘基(Aβ1-43)，大多數(shù)Aβ肽長(zhǎng)度為40個(gè)殘基(Aβ1-40)，很少部分包含42個(gè)殘基(Aβ1-42)。一般認(rèn)為Aβ1-42具有更強(qiáng)的神經(jīng)毒性。研究已確認(rèn)血漿中Aβ1-42水平的升高與AD相關(guān)。

日本IBL公司是的抗體及試劑供應(yīng)商，尤其在AD領(lǐng)域有深厚的技術(shù)背景和研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。IBL提供的ELISA試劑盒可對(duì)不同長(zhǎng)度的Aβ蛋白及其寡聚體、APP蛋白及其切割產(chǎn)物進(jìn)行特異性檢測(cè)。同時(shí)也提供相關(guān)抗體原料，可用于AD相關(guān)研究或檢測(cè)試劑的開發(fā)，如您感興趣可在文章結(jié)尾掃描二維碼查看相關(guān)產(chǎn)品詳情。

Tau蛋白假說(shuō)：Tau是一種表達(dá)于神經(jīng)細(xì)胞軸突的微管結(jié)合蛋白，在神經(jīng)元的微管穩(wěn)定性調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。Tau蛋白在正常情況下，可與微管蛋白結(jié)合促進(jìn)神經(jīng)元胞體內(nèi)微管的穩(wěn)定；在AD患者腦內(nèi)，過(guò)度磷酸化的Tau蛋白會(huì)因電荷性質(zhì)的改變而聚積并在細(xì)胞內(nèi)逐漸沉積，最終導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)。NFTs的沉積與AD癥狀密切相關(guān)，可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和死亡。

AD發(fā)病周期與生物標(biāo)志物

AD的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)長(zhǎng)達(dá)15-25年的連續(xù)過(guò)程。在沒(méi)有任何癥狀的情況下，患者就可能已經(jīng)出現(xiàn)病理改變，而癡呆癥是長(zhǎng)期病理改變的最終結(jié)果。AD的發(fā)展分為三個(gè)階段：臨床前AD(Preclinical AD)、輕度認(rèn)知障礙(Mild Cognitive Impairment，MCI)和癡呆期(Dementia)。MCI階段是干預(yù)防控AD的重要時(shí)期，針對(duì)MCI階段的干預(yù)被認(rèn)為是延緩AD病理進(jìn)展的策略。

在ATN框架下，AD病理變化基于三個(gè)主要病理特征：淀粉樣斑塊(Amyloid plaques, A)，神經(jīng)纖維纏結(jié)(Tau tangles, T)和神經(jīng)損傷(Neuronal injury, N)。在2023年的最新修訂版中，增添了3種新的生物標(biāo)志物分類：用于描述炎癥/免疫機(jī)制的I(Inflammation)，以及基于病理學(xué)的非AD概念，即血管性腦損傷(Vascular brain injury, V)和突觸核蛋白病(Synuclein-pathy, S)。

同時(shí)，新修訂版在腦脊液(CSF)，PET影像診斷的基礎(chǔ)上，把血漿生物標(biāo)志物也納入了診斷指南，血液生物標(biāo)志物的檢測(cè)作為輔助AD早期診斷的方法之一，其發(fā)展有望加速并進(jìn)一步推動(dòng)AD早篩檢測(cè)可及性的提高。

主要診斷技術(shù)與常用核心標(biāo)志物

神經(jīng)影像學(xué)檢查(Aβ-PET、Tau-PET)和腦脊液(CSF)檢查(Aβ、tau)是已經(jīng)被臨床廣泛認(rèn)可的AD診斷技術(shù)。然而，PET影像檢查費(fèi)用高、腦脊液檢查取樣侵入性高，限制了AD早期診斷的普及。

與上述兩種方法相比，基于血液的生物標(biāo)志物檢測(cè)方法侵入性低，并且成本較低，還能夠通過(guò)大規(guī)模的臨床使用來(lái)降低成本。近年來(lái)基于血液的生物標(biāo)志物用于AD診斷的證據(jù)越來(lái)越多，具有優(yōu)異診斷性能的血漿生物標(biāo)志物也被開發(fā)出來(lái)并得到了臨床驗(yàn)證。

IBL公司AD檢測(cè)試劑盒

IBL自1995年起便開始關(guān)注AD領(lǐng)域的研究進(jìn)展及相應(yīng)檢測(cè)試劑的開發(fā)，并圍繞“淀粉樣蛋白假說(shuō)"的核心分子APP、Aβ、Tau開發(fā)了一系列特異抗體及ELISA試劑盒。AD相關(guān)檢測(cè)試劑作為IBL的特色產(chǎn)品，自產(chǎn)品推出以來(lái)在20余年間廣受研究者們的好評(píng)。

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